d라이브러리

모든 생명체는 24시간의 생체리듬을 갖고 있습니다. 계절과 온도에 따라 이 주기가 변동될 것 같지만 생체리듬은 늘 일정하게 유지됩니다. 생명체가 생체리듬을 안정적으로 유지하는 메커니즘은 60년이 넘도록 풀리지 않는 생명과학 분야의 난제였습니다. 지난 2015년, 한 수학자가 수학 모델을 토대로 이 난제를 해결할 열쇠를 발견하며 전 세계의 주목을 받았습니다. 그 주인공은 바로 김재경 기초과학연구원(IBS) 수리 및 계산과학 연구단 의생명 수학 그룹 CI(연구책임자.KAIST 수리과학과 교수)입니다. 수학을 도구로 생명의 비밀을 파헤치고 있는 김재경 CI를 만났습니다.

Q 처음 수학에 관심 갖게 된 계기는 무엇인가요?

솔직히 거창한 경험은 없습니다. 학창시절 내내 국어 과목으로 스트레스를 받았습니다. 많은 시간을 들여 공부하는데도 국어 성적이 오르지 않는 이유를 알 수 없었어요. 반면, 수학 성적은 좋아서 자연스럽게 수학에 대한 관심이 높아졌죠. 친구들이 수학 내용을 모를 때마다 저를 찾았고, 저 역시 수학 문제를 설명하는 순간이 즐거웠어요. 수학을 좋아하고 가르치는 건 자신 있어서 한 치의 망설임 없이 수학교육과에 진학했습니다.

Q 어떻게 수학자의 길을 걷게 되셨나요?

대학에서 S.E.H.M이라는 수학동아리 활동을 열심히 했습니다. 수학 문제를 푸는 동아리였는데, 부원들과 수학 교양도서를 많이 읽으려고 노력했습니다. 도서관의 수학 코너를 찾아 눈에 보이는 대로 수학책을 뽑아 읽고 수학 문제를 푼 적도 있었어요. 당시 ‘미적분을 왜 공부해야 할까’ 의문이 생겼죠. 대학생이 되고 나서 처음 ‘왜’라는 질문을 했다는 것에 부끄러움을 느꼈습니다. ‘중고등학생 때 이런 부분에 대해 고민하는 시간을 가진다면 수학을 친근하게 받아들일 텐데’ 하는 생각이 들었죠. 좋은 수학교사가 되기 위해 수학이라는 산의 정상에 올라가야겠다고 생각하고 독하게 수학 공부를 했습니다.

Q 수리생물학이라는 낯선 분야를 하게된 계기가 있나요?

대학을 졸업하고 공군항공과학고등학교에서 학생들을 가르칠 때였습니다. 우연히 ‘수학을 이용해 심장 질환을 연구한다’는 외신 기사를 읽고 충격을 받았어요. 수학에 이런 연구 분야가 있으리라곤 상상하지 못했으니까요. 곧장 도서관에 가서 관련 분야 책을 찾아 읽었는데 너무 재미있는 거예요. 사람들이 건강하고 행복한 삶을 살아가는 데 수학이 도움을 준다는 것에 끌렸어요. 고민 끝에 수리생물학 분야로 유명한 미국 미시건대학교 대학원에 진학했죠.

Q 생소한 분야를 연구하면서 힘든 순간이 많았을 것 같습니다.

생물학자들과 공동연구를 하려면 우선 생물학 언어를 이해할 수 있는 기반을 마련해야 했습니다. 이를 위해 생물학과 1학년 수업부터 대학원 수업까지 모두 청강하며 시간을 쪼개어 썼습니다. 수학 전공 수업과 병행하려다 보니, 주말평일 할 거 없이 밥 먹는 시간 빼고는 오로지 공부만 해야 했죠. 신기한 건 몸은 힘들었지만 즐거웠다는 거예요. 문제가 풀리지 않아 맘고생도 했지만, 매일매일 실력이 는다는 게 느껴졌어요. 책으로만 접했던 수학 교수님들을 직접 만나 이야기를 나눌 수 있다는 것 자체만으로도 행복했습니다. 차츰 수학으로 접근해볼 수 있는 생물학적 주제들이 눈에 들어오기 시작했습니다.

Q 지금까지 한 연구 중 가장 기억에 남는 연구는 무엇인가요?

2015년 발표한 연구들이 가장 기억에 남습니다. 그해 안정적인 생체리듬을 유지할 수 있는 생물학적 회로를 설계해 국제학술지 ‘사이언스’에 발표했습니다. 또 수학 모델링을 이용해 생체시계가 제때 작동하는 원리를 발견해 국제학술지 셀의 자매지 몰라큘라 셀(Molecular Cell)에 발표했습니다. 생체시계는 온도 변화와 상관없이 일정하게 유지됩니다. 이런 성질은 1954년 발견됐으나 그 작동 원리는 수수께끼였습니다.  저는 미분방정식을 이용한 수학 모델을 세워 생체시계 속도를 조절하는 핵심 요소를 찾아냈는데 실제 실험으로도 검증돼 학계의 많은 주목을 받았어요.

Q 현재 어떤 연구를 진행 중이신가요?

여러 생명과학 분야 연구팀과 공동연구를 진행 중입니다. 2019년 글로벌 제약회사 화이자(Pfizer)와 함께 신약 개발 과정에서 동물실험과 임상시험 간 차이가 발생하는 원인과 사람마다 약효 차이가 발생하는 원인을 밝혀냈습니다. 최근에는 수면과 관련한 여러 연구를 진행하고 있습니다. 삼성병원과는 ‘교대근무를 하는 간호사경찰 등이 어떻게 수면을 잘 취할 수 있을까’라는 주제로, 서울대학교병원 혈액종양내과 연구팀과는 ‘항암제를 오전과 오후 중에 언제 투약하는 게 좋을까’에 대해, 분당 서울대학교병원과는 수면무호흡증 진단법을 개선하는 방법을 연구하고 있습니다. 이외에 가뭄이 들 때 식물이 어떻게 반응하는지에 대해서도 연구 중이고요. 이런 연구는 생물학적으로 다른 영역처럼 보이지만, 수학적 관점에서 보면 몇 가지 변수를 이용해 설명할 수 있는 같은 분야라 할 수 있죠.

Q IBS에 합류한 이후 연구나 주변 상황 등 달라진 점이 있나요?

학제 간 협동 연구의 필요성을 느끼고 IBS를 찾는 연구자들이 늘고 있습니다. 수리생물학에 대한 사회적 관심이 커졌고 이를 활용해 실마리를 찾을 수 있는 연구가 계속 생겨나고 있다고 생각합니다. IBS가 물심양면으로 지원해주고 있어 의생명 수학 그룹이 생물학, 의학, 약학 분야를 이어주는 구심점 역할을 해낼 것으로 기대합니다.

Q 앞으로 어떤 연구를 하고 싶으신가요?

생명 시스템 분야에서는 한 가지의 이론과 도구만으로 해결할 수 없는 문제들이 나날이 늘고 있습니다. 생명과학, 의학, 약학 연구실 등과 협력해 생명 시스템과 관련된 모든 주제를 망라해 다양한 수학 이론을 이용해서 연구하고자 합니다. 특별한 소망이 있다면 제가 학창시절 제일 좋아했던 대수기하학을 적용해 생명과학 난제를 푸는 것입니다.

Q 교수님께 수학이란 무엇인가요?

수학은 복잡한 현상을 단순하게 바라볼 수 있는 자유를 주는 도구입니다. 우리의 몸은 약 100조 개 세포로 이뤄져 있고, 각 세포는 약 100조 개 분자로 구성돼 있습니다. 이런 복잡한 생명 시스템을 컴퓨터의 도움 없이 인간의 직관만으로 이해하는 것은 불가능합니다. 수식을 이용해 생명 시스템을 묘사하는 수학 모델을 세우면 수백 만 번의 가상실험을 할 수 있습니다. 그 결과가 실제 실험 결과와 일치할 때의 기쁨은 말로 표현하기 힘듭니다. 복잡한 현상을 설명하기 위한 수식이 단순할수록 아름답고 강렬하다고 느낍니다.

[수학자의 연구 노트] 

복잡한 것을 단순하게 바라볼 수 있는 자유

생명현상을 수학적으로 연구하는 나에게 수학은 복잡한 것을 단순하게 바라보게 해주는 자유를 준다. 지난 10여 년간 연구를 진행하며 이러한 자유를 여러 번 경험할 수 있었는데, 이 중 하나에 대해 나눠 보고자 한다.

미국 미시건대학교에서 박사과정을 마친 직후인 2013년 7월, 미국 로드아일랜드주 뉴포트에서 ‘생체리듬: 분자부터 인간까지’란 주제로 열린 한 컨퍼런스에 참석했다. 이 행사는 다소 독특하게 진행됐다. 초청 받은 50여 명의 연구자가 리조트에 모여 정규 강연 외에 모든 식사를 함께하고 산책과 운동도 같이 하며 한마디로 잠자는 것을 제외하곤 모든 시간을 함께 보냈다.

미국 뉴포트에서의 첫 만남

이렇게 일주일을 보내며 칼라 핀키엘스테인 미국 버지니아공과대학교(버지니아공대) 생명과학부 교수님과 많은 이야기를 나눴다. 핀키엘스테인 교수님은 세포 분열을 조절하고 암을 억제하는 데 중요한 역할을 하는 p53이란 단백질을 오랫동안 연구해온 생명과학자다. 교수님은 몇 년 전부터 p53 단백질 연구를 확장해 24시간 주기의 생체리듬을 조절하는 PER 단백질과 p53 단백질 사이의 상호작용을 연구해오고 있었다. 아직 많이 진전된 것은 아니었지만, 이 문제는 내게 굉장히 흥미롭게 다가와 이것저것 물었다. 핀키엘스테인 교수님은 수학자와 연구 이야기를 한 것이 난생처음이라고 신기해하시며 열심히 답해 주셨다.

그리고 한 달 뒤 미국 버지니아주의 블랙스버그에 있는 버지니아공대에서 열리는 학회에 발표하러 일주일 간 방문한다는 소식을 전했더니 핀키엘스테인 교수님은 “미리 와서 좀 더 논의를 이어갔으면 좋겠다”며 초청을 해주셨다.

블랙스버그에서 두 번째 만남의 불발

한 달 뒤, 나는 버지니아공대에 학회가 열리기 이틀 전에 도착했다. 그런데 핀키엘스테인 교수님이 고국인 아르헨티나에 급하게 돌아가게 됐다. 교수님은 자신을 대신해 같은 연구실의 고토 테츠야 박사와 미팅을 하라고 하셨다.

나중에 알고 보니, 핀키엘스테인 교수님은 아버지가 말기 암에 걸렸다는 소식을 듣고 병간호를 위해 부랴부랴 귀국한 것이었다. 그 와중에도 핀키엘스테인 교수님은 함께 연구할 만한 주제를 메모로 남기셨다. 고토 박사와 반나절 동안이나 그 주제에 대해 논의했지만, 제시한 문제가 모두 흥미롭지 않았다. 고토 박사에게 이해가 잘 된 문제 말고 전혀 감을 잡기 어렵거나 실험이 잘못된 것이 아닐까 의심이 드는 문제가 없냐고 물었다. 이에 고토 박사는 지난 실험 노트를 보면 분명히 있을 거라며 남은 시간 동안 같이 살펴보자고 제안했다.

나와 고토 박사는 일 년 간 핀키엘스테인 교수님의 연구실에서 진행된 다양한 실험 결과들을 같이 보며 함께 풀 만한 퍼즐을 찾기 시작했다. 보통 실험 연구자들은 논문을 발표하기 전에 실험 데이터를 외부인에게 공개하는 것을 꺼리는 편인데 내가 수학자라서인지 크게 의식하지 않았던 것 같다. 어쩌면 핀키엘스테인 교수님이 계셨으면 불가능했을 수도 있는 일이었다.

그렇게 모든 데이터를 쭉 같이 살펴보다가 모순된 데이터를 하나 찾을 수 있었다. 한 논문에서 고토 박사와 핀키엘스테인 교수님은 PER 단백질이 p53 단백질을 안정화한다는 것을 밝혔다. 이 결과를 통해 PER 단백질의 양이 24시간 주기로 변하니 PER 단백질이 많을 때 p53 단백질은 더 안정화돼 양이 늘어나고, 반대로 PER 단백질의 양이 적을 때는 p53의 안정성이 줄어들어 양이 감소할 것이라 예상했다. 따라서 p53 단백질의 양도 PER 단백질처럼 24시간 주기로 변할 거로 추측할 수 있었다.

이에 후속 연구로 p53 단백질량의 변화를 측정했는데, 예상과 달리 PER 단백질의 양이 많을 때 p53 단백질이 적고, PER 단백질의 양이 적을 때 p53 단백질의 양이 많게 나타났다고 한다. 실험이 잘못된 것 아닌가 해서 다양한 방식으로 p53 단백질의 양을 측정해보고 세포 종류도 바꿔봤는데 매번 같은 결과가 나와서, 기존 논문에 실었던 PER 단백질의 p53 안정화 실험 결과가 잘못된 것은 아닌가 의심까지 하는 상황이었다.

이런 모순된 실험 결과들은 연구자들에겐 골칫거리일 수 있다. 하지만 우리가 가진 지식에 구멍이 있다는 뜻이므로 나에겐 흥미로운 문제였고 도전 의식을 불러일으켰다. 몇 주 후 귀국한 핀키엘스테인 교수님도 “그 문제를 수학으로 해결해주면 좋을 것 같다”며 본인이 생각하는 다섯 가지 가설을 보내주셨다. 나중에 들어보니, 핀키엘스테인 교수님도 이때는 수학으로 무엇을 할 수 있을지 반신반의하셨다고 한다.

왕복 10시간 거리를 오간 공동연구

그해 9월, 미국 오하이오주립대학교 수리생명과학연구소에서 박사후연구원 생활을 시작한 뒤 두 달마다 버지니아공대를 방문해 공동연구를 진행했다. 처음 몇 달은 실패와 실망의 연속이었다. 핀키엘스테인 교수님이 처음 제시한 가설들을 수리 모델로 실험해봤으나 관찰된 p53 단백질의 변화와 거리가 먼 결과들이 나왔다. 몇 가지 다른 가설을 세웠으나 역시 실패했다. p53 단백질의 양을 조절하는 분자들이 너무 다양했기에, 고려해야 할 변수들이 너무 많아 불확실성이 컸고 테스트해야 할 가설들도 너무 많았다.

실패의 연속인 일 년을 보내며 모두가 지쳐갈 때쯤 우연히 피카소의 ‘황소’라는 작품을 보게 됐다. 황소의 모습을 단순화하며 핵심만 남기는 그림이었다. 이 그림을 보는 순간 p53 단백질을 조절하는 분자들의 복잡한 그림도 핵심만 남기는 방식으로 단순화하면 어떨까 하는 생각이 들었다. 곰곰이 생각해보니 p53 단백질을 조절하는 과정이 수십 가지에 달했지만, 단순하게 생각하면 p53 단백질의 합성, 핵과 세포질에서의 분해, 핵과 세포질 사이의 수송으로 분류할 수 있음을 알았다.

단순화하고 보니 우리가 풀어야 할 문제를 ‘PER 단백질이 이 다섯 가지 중 어떤 것을 조절할까’라는 쉬운 문제로 바꿀 수 있었다. 덕분에 p53 단백질이 세포질에 있을 때보다 핵 안에 있을 때 분해 속도가 느리고, PER 단백질이 p53을 핵 안으로 데리고 간다는 두 가지 작용 과정(메커니즘)이 있다면, p53의 생체리듬을 시뮬레이션할 수 있음을 예상할 수 있었다. 이제 남은 일은 예측한 두 메커니즘을 실험으로 검증하는 것이었다. 실험에는 시간이 오래 걸리고 돈도 많이 들기 때문에, 모델 예측에 오류가 없는지 꼼꼼히 확인해야 했다. 곧 다양한 조건을 고려한 1000개의 수리 모델로 다시 한번 검증했고 1개를 제외한 999개의 모델에서 같은 예측 결과를 얻었다.

이렇게 확신을 가지고 두 메커니즘을 모델로 예측한 결과를 핀키엘스테인 교수님과 고토 박사에게 설명했더니 두 분 다 “모두 이해된다”며 실험으로 검증해보기로 했다. 우선 두 예측 중 상대적으로 검증하기 쉬운 ‘p53 단백질이 실제로 핵 안에서 더 천천히 분해되는지’를 실험해봤는데, 2개월 후고토 박사가 예측이 맞았다는 실험 결과를 보내줬다. 이 이메일을 확인하고 너무 좋아서 연구실에서 소리를 질렀던 기억이 난다. 이제 두 번째 예측을 검증해야 하는 어려운 실험만이 남아 있었다.

한국에 돌아와서도 계속된 공동연구의 결말

두 번째 실험은 예상했던 것처럼 까다로웠고 시간이 오래 걸렸다. 그 와중에 나는 대전에 위치한 KAIST로 자리를 옮겼지만, 공동연구는 계속했다. 차이가 있다면 시차 때문에 온라인 회의 시간이 밤으로 옮겨졌다는 것이었다. 그러던 몇 달 후 두 번째 예측도 실험으로 검증할 수 있었다. 또 이 과정에서 어떻게 이런 현상이 일어나는지 알 수 있는 구체적인 메커니즘도 찾을 수 있었다. 말하자면 피카소의 황소 그림 중 맨 아래 그림에서 시작했지만 3년간의 연구 끝에 몇 단계 위라 할 수 있는 더 복잡한 그림을 얻은 것이다. 이후 핀키엘스테인 교수님과 같은 연구실에 있는 리우 징징 박사도 연구에 참여하면서 점점 더 복잡한 그림에까지 도달할 수 있었다. 이 결과로 미국 버지니아 과학 한림원에서 매년 최고의 연구에 수여하는  J. 셸턴 홀스리 연구상을 받았다.

2013년 여름 뉴포트에서 시작된 만남은 지금도 매년 두 차례씩 한국과 미국을 오가는 만남으로 이어지고 있다. 물론 요즘은 코로나19로 인해 온라인으로만 만나지만. 그 덕분에 이제는 자녀 키우는 이야기도 스스럼없이 하는 사이가 됐다. 공동 연구의 장점은 연구를 함께한다는 것도 있지만 삶의 희로애락을 같이 하는 좋은 친구를 만나는 게 아닐까 싶다. 또 피카소가 미술이 주는 자유로움으로 황소를 마음대로 단순하게 표현할 수 있었듯, 나 역시 수학이 주는 자유로움 덕분에 복잡한 생명 시스템을 단순하게 바라볼 수 있게 됐다. 이런 수학의 자유로움으로 현재는 식물이 가뭄에 적응하는 법, 박테리아 사이의 의사소통법, 생체리듬을 조절하는 신약 개발 등 다양한 퍼즐을 많은 의생명과학자와 함께 풀고 있다.