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1971년 미국 닉슨 대통령은 ‘암과의 전쟁’을 선포하며 10년 안에 암을 무찌르겠다고 약속했다. 당시에는 바이러스가 침입해 암이 생긴다고 믿었고 항암제 ‘인터페론’이면 충분하다고 생각했다.
하지만 암은 이런 기대를 무시한 채 계속 살아남았다. 이제 과학자들은 암이 유전자 변이에 의해 발생한다고 판단한다. 그리고 이런 암 연구의 최전선엔 우리 몸의 면역세포를 이용한 면역치료가 있다.


과학학술지 ‘사이언스’가 지난해 가장 비약적인 발전을 이뤄낸 분야로 ‘암 면역치료(Cancer Immunotherapy)’를 선정했다. 사이언스는 “올해(2013년)는 암 치료에서 터닝포인트가 됐다”면서 “우리 몸의 면역체계가 종양에 맞서 싸울 수 있음이 입증됐다”고 평가했다.

기존 암 치료법은 크게 3가지다. 수술로 도려내거나, 항암제로 죽이거나, 방사선으로 태워 없애거나. 이들 방법으로도 효과가 없는 악성 말기암 환자들은 달리 치료할 길이 없었다.

그런데 지난해 면역치료가 혜성처럼 등장했다. 면역치료를 받은 말기암 환자들의 완치 사례가 국제 학회에서 속속 발표됐고, 너무나 드라마틱한 변화에 면역치료가 ‘제4의 암 치료법’으로 뜨거운 스포트라이트를 받기 시작했다.


외면 받다 수지상세포로 떴지만…

면역치료는 쉽게 말해 T세포처럼 우리 몸의 면역세포가 갖고 있는 방어 능력을 이용해 암세포를 죽이는 방법이다. 수십 년 전부터 이론적으로는 면역치료의 가능성이 꾸준히 제기돼왔지만 10여 년 전까지만 해도 실제 암 치료에 적용될지는 회의적이었다.

박은정 국립암센터 국제암대학원 시스템종양학과 교수는 “1980년대 미국 국립암센터가 T세포를 대량으로 증식해 시험해 봤는데, 결국 10년 만에 효과가 없다는 결론을 내렸다”고 말했다.

실패 이유는 명확했다. 우리 몸 안에는 T세포가 1000억 개 정도 있다. 종류도 2500만 개쯤 된다. 이 중에서 암세포를 인식하는 T세포는 1%가 안 된다. 최범규 국립암센터 종양면역학연구과 선임연구원은 “암세포를 잡아먹는 T세포만 분리해 증식해야 하는데, 당시 생명공학 기술로는 어려웠다”고 설명했다.

하지만 한쪽에선 면역학자들의 기초 연구가 계속됐고, 암 치료에 가장 중요한 면역세포는 자연 살해세포(NK세포)와 수지상세포, B세포, T세포 등 4가지로 압축됐다.

가장 먼저 기대주로 떠오른 건 수지상세포다. 수지상세포는 병원균이나 종양을 발견하면 잡아먹고 분해한 뒤 T세포에 이를 알리는 역할을 한다. T세포를 활성화시켜 더 빠르고 강력한 추가 면역 반응을 유도하는 것이다.

1990년대 수지상세포 연구는 전성기를 누렸다. 림프조직을 통해 림프구에 도달한 수지상세포는 T세포뿐 아니라 자연 살해세포와 B세포를 깨웠고, T세포를 암 조직으로 보내 암세포를 파괴했다.
 

미국 시애틀 소재 제약회사인 ‘덴드리언’은 꼬박 15년에 걸쳐 10억 달러(약 1조 원) 이상을 쏟아 부은 끝에 수지상세포를 이용한 전립샘암 치료 백신 ‘프로벤지(Provenge)’를 개발했고, 2010년 미국 식품의약국(FDA)의 시중판매 승인까지 따냈다.

수지상세포의 인기는 노벨상 수상으로 이어졌다. 수지상세포를 처음 발견한 랠프 슈타인만 박사는 비록 노벨상 발표 3일 전에 작고했지만 2011년 노벨 생리의학상을 거머쥐었다. 수지상세포가 암 면역치료 시대의 서막을 열었다는 일종의 증표인 셈이었다.

하지만 수지상세포의 장밋빛 미래는 얼마 가지 못했다. 최근에는 사실상 ‘실패작’이란 얘기가 나오고 있다. 최 연구원은 “백신으로 개발한 수지상세포가 몸속에 들어가면 제멋대로 변하는 탓에 기대했던 만큼 항암 효과가 나타나지 않는다는 문제가 발견됐다”고 말했다. 프로벤지를 공급하기로 했던 대형 제약사 글락소스미스클라인(GSK)도 최근 덴드리언과의 공급계약을 취소했다.




T세포 이용한 항체치료

최근 가장 ‘핫’한 면역세포는 T세포다. 사이언스도 T세포를 이용한 최근의 면역치료 사례를 높이 평가해 가장 비약적인 발전을 이룬 분야로 뽑았다.

T세포로 암세포를 없앨 수 있다는 아이디어는 30여 년 전으로 거슬러 올라간다. 1980년대 T세포 표면에서 ‘CTLA-4’라는 단백질 수용체가 발견됐는데, 당시에는 이 수용체의 역할이 정확히 어떤 건지 몰랐다. 이후 제임스 앨리슨 미국 UC버클리 교수(현 텍사스대 MD앤더슨 암센터 교수)가 CTLA-4 수용체가 암세포와 결합해 T세포의 작동을 방해하고 결과적으로 면역 기능을 억제한다는 사실을 발견했다.

암세포는 몸속에서 항원을 생산하고, T세포는 이 항원을 인식한 뒤 외부 침입자로 판단해 파괴한다. 그런데 CTLA-4 수용체가 암세포의 항원과 결합해버려 T세포가 암세포를 외부 침입자로 인식하지 못하고 결국 암세포가 살아남게 되는 것이다. 그렇다면 이 수용체가 암세포의 항원 대신 결합할 다른 무언가를 넣어줄 수밖에.

앨리슨 교수는 ‘이필리무에맙(Ipillimumab)’이라는 항체를 개발했고, 이를 쥐에 주입해 암 덩어리를 없애는 데 성공했다. 이 연구결과는1996년 ‘사이언스’에 실렸고, 당시 미국의 생명공학 벤처였던 ‘메더렉스’가 이 기술을 사들여 연구를 시작하면서 항체치료제 연구는 급물살을 탔다.

2009년 미국의 대형 제약사인 BMS는 메더렉스를 합병했고 이듬해부터 놀랄 만한 임상시험 결과를 발표하기 시작했다. CTLA-4 항체치료제를 맞은 피부암(흑색종) 환자가 평균 10개월가량 더 생존했으며, 4분의 1은 최소 2년 넘게 생존했다는 것이다. FDA는 2011년 이필리무에맙을 이용한 항체치료제 ‘예르보이(Yervoy)’를 흑색종 치료에 사용할 수 있도록 시중판매를 승인했다.

최근에는 T세포의 활동에 브레이크를 거는 또 다른 수용체 PD-1을 이용한 항체치료제 개발도 활발하다. PD-1 수용체는 1990년대 일본 연구진이 발견했는데, 2006년 난치성 암 환자 39명을 대상으로 임상시험한 결과 이 가운데 5명은 암 크기가 현저히 줄어들었다.

2012년에는 미국 존스홉킨스대와 예일대 연구진이 공동으로 PD-1 항체치료제를 암 환자 300명에게 투입해 흑색종 환자의 절반이상, 신장암 환자의 29%, 그리고 폐암 환자의 17%에서 효과가 있었다고 발표하면서 항체치료제의 성능에 쐐기를 박았다.

최 연구원은 “현재까지는 CTLA-4보다 PD-1이 임상시험 결과가 뛰어나다”면서 “PD-1은 CTLA-4의 뒤를 이어 등장한 암 면역치료의 ‘떠오르는 스타’”라고 말했다. 현재 PD-1을 이용한 항암치료제 개발에 뛰어든 글로벌 제약회사는 BMS, 머크 등 5곳에 이른다.
 


‘에마의 기적’ 만든 세포치료

항체치료와 함께 암 면역치료의 쌍두마차는 암 환자의 T세포를 직접 이용하는 세포치료다. 세포치료는 ‘에마의 기적’을 만들어내며 일약 유명해졌다.

이야기는 이렇다. 2011년, 여섯 살의 어린 소녀 에마 화이트헤드는 혈액암인 림프구성 백혈병을 앓고 있었다. 항암치료를 두 차례 받았지만 차도가 없었다. 의사들도 손을 놓았고, 에마는 그저 죽음을 기다렸다. 이듬해 4월, 꺼져가는 딸의 생명을 살리기 위해 에마의 부모는 지푸라기를 잡는 심정으로 미국 필라델피아 어린이병원에서 진행하는 임상시험에 지원했다.

당시 이 병원은 인체면역결핍바이러스(HIV)에서 에이즈를 유발하는 기능을 없앤 뒤 바이러스가 환자의 면역세포를 유전적으로 프로그래밍 해 암세포를 파괴할 수 있게 만드는 새로운 면역치료법을 시험 중이었다. 어린 환자를 테스트한 건 에마가 처음. 의료진도 성공을 장담하지 못했다. 에마의 백혈구에선 수백만 개의 T세포가 추출됐고, 쓸모없던 T세포 대신 암세포를 죽일 수 있는 강력한 T세포가 에마의 정맥을 타고 흘러 들어갔다.
이후 찾아온 40℃의 고열과 오한으로 에마는 혼수상태에 빠졌다. 하지만 이는 T세포가 에마의 몸에서 제대로 활동하고 있다는 긍정적인 신호였다. 몸의 면역체계가 외부 침입에 과하게 반응할 때 나타나는 현상으로 의학 용어로는 ‘사이토킨 발작(cytokine storm)’이라고 부른다. 차츰 안정을 되찾은 에마는 일주일 뒤 깨어났고, 이 날은 마침 에마의 7번째 생일이었다. 7개월 뒤 에마의 몸에서는 암세포가 깨끗이 사라졌고, 에마는 올해 3학년이 됐다.

항암 T세포를 이용한 세포치료법을 처음 개발한 사람은 스티븐 로젠버그 미국 국립암연구소 박사다. 그는 말기 흑색종 환자에게서 면역세포를 분리한 뒤 이 가운데 암세포를 공격할 수 있는 T세포만 분리했다. 이 세포를 실험실에서 대량 증식해 환자의 몸에 다시 넣자 흑색종이 말끔히 사라졌다. 그는 이 결과를 2002년 ‘사이언스’에 발표했다.

2010년에는 유전자를 조작해 T세포를 더욱 강하게 만들어 암세포를 공격하게 만드는 ‘CAR 치료법’을 ‘블러드’지에 발표하며 세포치료의 상용화에 한걸음 더 다가갔다. 미국 펜실베이니아대 칼 준 교수팀은 백혈병 환자 75명을 대상으로 CAR 치료법을 시험한 결과 절반이 넘는 45명이 완치됐다고 밝혔다. 박은정 교수는 “면역학에서 또 노벨상이 나온다면 로젠버그 박사가 받는다는 얘기가 나올 정도”라며 최근 세포치료제 개발 열기를 설명했다.

우리나라도 임상시험 진행 중

국내에서도 국립암센터에서 세포치료를 이용한 임상시험이 진행되고 있다. 피곤할 때 입술에 물집이 생기게 하는 ‘앱스타인바 바이러스’를 이용한 세포치료제 ‘앱비앤티셀(EBViNT Cell)’은 임상 1상 완료를 눈앞에 두고 있다.

뇌종양을 없앨 ‘위티앤티셀(WTiNT Cell)’은 2012년부터 임상시험을 진행 중이며, 폐암, 위암, 췌장암을 겨냥한 ‘테르티엔티셀(TERTiNT Cell)’은 현재 식약처의 임상시험 승인을 기다리고 있다.

권병세 국립암센터 국제암대학원 석좌교수는 “암세포는 종류가 다양할 뿐 아니라 자체적으로 진화하는 등 개성이 강해 이에 대응할 면역세포로는 T세포가 가장 뛰어나다”면서 “T세포를 이용한 세포치료제가 면역치료 연구의 ‘대세’가 될 것”이라고 밝혔다.

세포치료제의 효과도 직접 확인했다. 앱비앤티셀을 투여한 환자 8명 중 2명이 완치됐다. 말기 상태였던 60대 여성 환자는 치료 후 2년간 재발하지 않았다.







엄현석 국립암센터 혈액종양클리닉 교수는 “진단을 내릴 당시 악성림프종 4기였고 예후가 좋지 않았다”면서 “항암치료 후 폐렴에 걸려 더 이상 항암치료를 하기 어려워 마지막 방법으로 세포치료를 시도했는데 1년 안에 서서히 효과가 나타났다”고 말했다.

권 석좌교수는 “T세포의 치료 효과가 임상시험에서 속속 확인되고 있다”면서 “5년 안에 암 환자들이 병원에서 면역치료를 받는 날이 올 것”으로 기대했다.

암 면역치료가 기존의 치료법을 완전히 대체할 수 있을지 아직은 확신할 수 없다. 면역치료가 잘 듣는 환자가 있는 반면 그렇지 않은 환자가 있다. 모든 암 환자에게 통하는 치료법이 아니란 뜻이다. 몸속에서 면역치료가 일어나는 과정도 완벽히 밝혀지지 않았다.
대량 생산 가능성도 여전히 불투명하다. 최 연구원은 “말기암 환자일수록 기다릴 수 있는 시간이 많지 않기 때문에 몸에 맞는 T세포를 빠른 시간 안에 대량으로 증식하는 게 핵심”이라면서 “대개 4~6주 정도 걸리는데, 현재까진 국립암센터가 개발한 31일 생산 방식이 가장 빠르다”고 말했다.

하지만 이 모든 제약에도 불구하고 국내에선 7만 3000명 이상(2012년 기준)이 암으로 사망하고, 미국에서는 연간 60만 명이 암으로 목숨을 잃고 있는 상황을 생각하면 면역치료가 암 정복의 마지막 보루가 돼주길 바라게 된다. 이미 암 치료의 패러다임은 면역치료로 넘어갔으니까.
 


1. 암 줄기세포 발생 원천봉쇄

가장 이상적인 암 치료법은 암세포 발생 자체를 막는 것. 암이 생기기 위해선 3가지 조건이 갖춰져야 한다. 암 줄기세포가 생겨야 하고, 우리 몸의 방어 기전이 망가져야 하며, 마지막으로 암 유전자가 활성화돼야 한다. 첫 단계인 암 줄기세포의 생성을 막으면 암세포도 생겨나지 못한다.

10여 년 전 백혈병에서 처음으로 암 줄기세포의 존재가 확인되고, 2~3년 뒤 고형암에도 암 줄기세포가 있다는 사실이 밝혀지면서 암 줄기세포 연구는 급물살을 탔다.

특히 그간 별개의 과정으로 여겨졌던 암 줄기세포 생성과 몸의 방어 기전 고장이 사실은 유전자 하나가 망가지면서 일어난다는 사실이 최근 국내 연구진에 의해 처음 밝혀져 암 줄기세포를 둘러 싼 큰 의문이 하나 풀렸다.
 
배석철 충북대 의대 교수는 “‘렁스(RUNX)3’라는 암 억제 유전자가 작동하지 못하면 암 줄기세포가 생기고 우리 몸의 방어 체계도 무너진다”면서 “전체 암의 절반 정도에서 ‘렁스3’가 망가져 있다”고 설명했다. 이 유전자의 기능을 강화하면 암 줄기세포를 제거하고 방어 기전도 되살릴 수 있다는 말이다.

지금까지 확인된 암 줄기세포는 10여 종. 배 교수는 “세계적으로 암 줄기세포 연구는 막 시작한 단계라 아직 밝혀진 암 줄기세포 수가 얼마 되지 않는다”면서 “암 줄기세포를 계속 찾아내는 게 급선무”라고 밝혔다.





2. 암세포 자멸시키는 유전자 치료제

세계 유명 제약사들은 암 유전자 치료제 개발에 한창이다. 암 유전자 치료제는 암세포를 자멸하게 만들어 암세포를 없앤다.
핵심은 ‘p53’이라는 유전자다. p53은 대표적인 암 억제 유전자다. p53이 제대로 작동할 땐 모든 세포가(증식을 하지 않는 신경세포는 예외다) 일정 기간이 지나면 스스로 죽는다. 이 유전자가 고장 나 세포가 죽어야 할 때 죽지 않고 불필요하게 증식하면 암세포가 된다. 암 환자의 절반 이상은 p53이 돌연변이를 일으켰거나 제 기능을 못하는 것으로 알려져 있다.

p53이 고장 나는 이유 중 하나는 ‘MDM2’라는 단백질과 결합했기 때문. 가령 골수성 백혈병은 p53 단백질이 MDM2 단백질에 붙잡혀 제대로 기능을 못하기 때문에 생긴다. 일부 생체시험 결과 MDM2 단백질을 떼어낸 후 암세포가 사라졌다.

머크, 로슈, 사노피 등 3개 대형 제약사들은 지난해부터 이 단백질을 p53에서 떼어내 암세포가 자멸하게 만드는 유전자 치료제 임상시험을 진행 중이다.

동물실험 결과 p53은 암 줄기세포 발생을 차단할 순 없지만 악성 암세포를 사멸시키는 데는 효과가 뛰어난 것으로 밝혀졌다.
유전자 치료법은 기존의 항암치료법에 비해 완치율이 크게 높진 않다. 하지만 항암제 치료에 비해 부작용이 적고, 한 치료제로 여러 암을 동시에 다스릴 수 있다는 장점이 있다.


3. 맞춤 암 치료의 최전선, 후성유전학

최근 의학계에서는 똑같은 종류의 암에 똑같은 치료제를 쓰더라도 효과가 다르다는 점에 주목하고 있다. DNA를 구성하는 4가지 염기(A, G, C, T)가 바뀌지 않았는데도 똑같은 DNA에서 서로 다른 유전자가 발현되고 엉뚱한 단백질이 만들어지기도 한다. 이를 ‘후성유전’이라고 부른다.

암에 적용해보면, 대개 돌연변이가 일어나야 암세포가 생긴다고 알려져 있는데 돌연변이가 나타나지 않아도 유전자가 어떻게 발현되느냐에 따라 암세포가 만들어질 수 있다는 뜻이다.

가령 암 유발 유전자는 작동하지 못하게 ‘접혀’ 있어야 하는데 ‘펴져’ 있으면 암세포가 생긴다. 반대로 암 억제 유전자는 제대로 작동하게 ‘풀려’ 있어야 하는데 ‘접혀’ 있어도 암세포가 생긴다.

한정환 성균관대 약대 교수는 “인간 유전자 2만 3000개를 (기능을 못하게) 잡아 놓거나 (기능을 할 수 있게) 풀어 놓는 기능이 어떻게 프로그램 돼 있느냐에 따라 암세포가 생길 수도, 안 생길 수도 있다”고 설명했다.

‘히스톤’ 단백질은 이런 기능을 조절하는 대표적인 물질이다. DNA는 히스톤 단백질에 감겨 있는데, 히스톤 단백질에 메틸기(CH3)가 달라붙으면 유전자 발현이 억제된다. 한 교수는 “히스톤 단백질에 메틸기가 달라붙지 못하게 하는 ‘HDAC 억제제’가 항암제로 개발되고 있다”면서 “후성유전학은 맞춤형 암 치료를 가능하게 할 것”이라고 말했다.