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지난해 과학계는 인간게놈을 99% 해독해 인간게놈프로젝트가 거의 완성에 이르는 기쁨을 맛보았다. 그리고 이제는 인간게놈프로젝트 이후, 즉 포스트게놈 연구에 생명과학자가 눈을 돌리기 시작했다. 그것은 바로 단백질 연구. 왜 단백질 연구가 포스트게놈 시대의 주역일까.


2001년 한해 동안 과학계에서 일어났던 사건 중 최고를 꼽으라면? 아마도 2001년 2월 12일에 발표된 인간게놈의 99% 해독이 꼽힐 것이다. 이는 6개국으로 구성된 국제컨소시엄인 인간게놈프로젝트팀(HGP) 미국 벤처기업인 셀레라지노믹스사가 각각 독립적으로 수행한 인간게놈프로젝트가 결실을 맺은 것이다.

그런데 이 사건 며칠 후 타임지에는“인간게놈 해독의 경주여, 안녕! 이제 인간프로테옴 해독의 경주가 시작된다”라는 기사가 실렸다. 무슨 말일까.

이는 인간게놈프로젝트의 완성 이후 생명과학자들이 매진할 문제를 제시하는 것이다. 바로 인간프로테옴이라는 것을.

게놈은 한 생명체가 갖는 유전자 전체(유전체)를 의미한다. 그리고 프로테옴은 단백질의 영문표현인‘protein’과 전체를 뜻하는 접미사‘-ome’를 합성해 만든 신조어다. 게놈이 유전자 전체이고, 프로테옴은 단백질 전체를 뜻한다. 즉 포스트게놈연구는 바로 단백질이 표적이 된다는 것이다.

그렇다면 인간게놈프로젝트의 완성이 단백질 연구와 어떤 관련이 있다는 것일까. 이는 단백질 생성의 비밀이 어디에 숨어있는지를 알면 이해가 갈 것이다. 단백질은 세포 내에서 만들어진다. 그리고 특정 단백질을 만들어내기 위한 정보는 바로 10여년에 걸쳐 해독해낸 30억쌍의 DNA 염기서열에 숨어있다. 즉 인간게놈프로젝트는 단백질을 만드는 정보의 설계도를 분석하는 일이었다. 따라서 인간게놈프로젝트의 결과물인 30억쌍의 DNA 염기서열은 단백질 연구의 중요한 밑거름일 수 밖에 없다.

그렇다면 왜 요즘 들어 생명과학자는 생체 내 물질 중 유독 단백질에 주목할까. 단백질이 우리 몸에서 어떤 역할을 하는 것일까.
 

단백질 없으면 몸은 불고기 신세

우리 몸에서 단백질의 역할은 크게 2가지로 나눠볼 수 있다. 우선 구조를 지탱하는 일이다. 뼈의 기본재료가 되거나, 연골조직과 근육의 성분이 되는 일, 그리고 간, 심장과 같은 장기와 사람의 모습을 갖추는 일이다.

둘째는 각종 다이내믹한 생리적인 일이다. 생체화합물의 반응에서 촉매 역할을 하는 효소, 화물 트럭 같은 운반단백질, 질병방어 기능을 하는 면역단백질, 대사조절기능을 하는 일부 호르몬(예, 인슐린)등이 여기에 속한다.

이 중 효소는 생체 내에서 아주 중요한 생리적 촉매 기능을 하는데, 생명이 유지되는 각종 생체반응을 주도한다. 예를 들어 우리가 섭취한 음식을 잘게 부수는 소화효소, 한 물질을 다른 기능의 물질로 바꿔주는 변형효소, 생체구조를 바꿔주는 효소 등 이루 말할 수 없이 많다. 만약 효소 단백질이 없으면 각종 생체반응에 필요한 물질을 만드느라 수백℃ 온도와 많은 열량을 쓰지 않으면 안된다. 그야말로 우리 몸은 불고기 신세를 면치 못하고 만다. 이처럼 단백질은 우리 몸에서 가장 수고하는 생명체의 일꾼이다.

그러나 무엇보다도 과학자들이 단백질에 주목하는 까닭은 우리의 질병과 직접 관련되기 때문이다. 단백질에 문제가 생기면 몸이 병을 갖게 된다.

단백질에 이상이 발생할 가능성은 2가지다. 첫째는 아예 단백질의 설계도인 유전자에 문제가 있을 때다. 유전자는 DNA 염기서열 중 단백질 합성의 정보를 가진 부분이다. 즉 잘못된 설계도 때문에 질병 단백질이 형성된다는 말이다. 또다른 경우는 유전자는 정상이지만 그 결과물인 단백질이 고장이 났을 때다. 즉 단백질이 제대로 기능하지 못하는 경우다.

그런데 재미있는 점은 유전자의 이상보다 단백질의 기능고장에 의한 질병이 대부분이라는 것이다. 예를 들어 어느 암에 걸린 환자에게서 유전자를 뽑아 암과 관련된 유전자에 문제가 있는지를 확인해보면 유전자는 멀쩡한 경우가 많다. 그런데 암조직에서 암관련 단백질을 확인해보면 여기에 그 원인이 있는 경우가 종종 있다.

따라서 게놈연구를 통해 밝혀진 DNA 염기서열만으로 질병과의 전쟁에 나설 수 없다. 질병의 원인을 찾고 치료방법을 얻으려면 반드시 단백질을 함께 연구해야 한다.


천태만상의 변장술 지녀

단백질은 역사적으로 연구가 가장 오래된 생체물질이다. 하지만 아직까지도 단백질 연구는 초보적인 단계일 뿐이다. 그 이유는 단백질 구조의 복잡성 때문이다.

우선 단백질은 생명체가 독특한 형태를 지니고 복잡한 기능을 수행하는 만큼 매우 다양하다. 아직까지 우리 몸에 얼마나 다양한 단백질이 있는지는 정확히 모른다. 현재 약 1백만개 종류로 추정되고 있을 뿐이다.

더군다나 단백질에 관한 정보를 담고있는 유전자가 일대일로 대응되지 않는다는 것이 단백질을 찾는데 어려움을 주고 있다. 인간게놈프로젝트가 완성되기 전에 생명과학자는 1개의 유전자가 1개의 단백질 합성 정보를 갖는다고 믿어왔다. 이 믿음은 DNA 염기서열을 해독하는데 박차를 가하게 해줬다. 즉 DNA 염기서열을 모두 해독해 유전자를 찾아내고 각 유전자의 기능을 밝혀내면 곧바로 단백질의 수나 기능까지 파악할 수 있으리라 생각했던 것이다.

하지만 인간게놈프로젝트 결과로 유전자가 당초 예상보다 훨씬 적은 숫자인 3만여개 정도로 추정됐을 때 모두가 놀랐다. 따라서 한 유전자로 만들어지는 단백질은 수십가지에 이르는 셈이다. 즉 유전자 정보만으로는 단백질 전체를 알아내기 힘들다.

단백질 합성 과정에서 그 까닭을 찾을 수 있다. 세포 핵 안에서 유전자 정보에 따라 mRNA(메신저RNA라는 뜻으로 DNA의 언어를 단백질의 언어로 해석하는 일종의 부호다)라는 물질이 생성된다. 그런 후 mRNA는 핵 밖으로 빠져나오고, 단백질 합성 공장인 리보좀에서 mRNA의 정보에 따라 20종류의 아미노산이 순서대로 결합한다. 바로 이때가 단백질이 갓 태어나는 순간이다. 그러나 이 단백질은 마치 배추밭에서 막 캐낸 배추와 같아서 잘 다듬지 않으면 쓰레기가 된다. 그렇다면 단백질은 또다른 어떤 과정을 거쳐야 할까. 단백질을 다듬는 일인 일종의‘변형’(post-translational modification)과정이 필요하다. 이때 한줄로 늘어선 폴리펩타이드라고 부르는 아미노산들이 수소결합에 의해 3차원 모양을 갖게 되면서 일부 필요없는 아미노산이 떨어져 나가기도 하고 당이나 지질이 와서 붙기도 한다.

실제로 이같은 변형을 거치지 않고 바로 쓰여지는 단백질은 거의 없다. 또한 단백질이 만드는 세포가 어떤 기능을 하느냐에 따라 변형도 달라진다. 예를 들어 단백질이 신경수용체라면 아무래도 안테나같은 물질들이 많이 붙든지, 또는 신경전달물질이라면 인산기가 많이 붙거나 잘라지는 등 실로 천태만상의 변장을 한다.

이처럼 복잡하기 짝이 없는 단백질을 완전히 이해하려면 단백질의 모양과 구조를 파악해야 한다. 그러나 지금까지 입체 구조가 밝혀진 단백질은 1만개 정도로 전체의 약 1% 정도다. 단백질 구조를 밝히는 작업이 많은 비용과 시간을 요구하기 때문이다. 핵자기공명이나, X선 회절법으로 입체구조를 밝히고 있다.

단백질 구조파악에서 문제는 또 있다. 단백질은 아미노산 하나만 바뀌어도 구조가 확 바뀐다. 그리고 주위 환경에 따라 영향을 쉽게 받는다. 단백질은 수분으로 가득 찬 체내 환경에서 활동한다. 그런데 단백질 구조를 밝힐 때는 수분을 제거한다. 따라서 이런 연구환경을 통해 얻어진 단백질의 구조가 실제 체내에서의 단백질 모습과 다를수있다.

한편 인체는 수억가지 생리 기능을 갖고 있다. 그런데 이 기능에 관여하는 단백질이 한개가 아니라 여러개가 함께 수행한 결과라는 점이 단백질 연구의 또다른 어려움이다. 뿐만 아니라 하나의 단백질이한 역할을 수행한다고 보기도 힘들다. 때문에 생명활동을 제대로 이해하려면 단백질 전체를 바라봐야 한다.

그러나 얼마 전까지 단백질 연구는 개별적으로 수행돼 왔다. 그래서 각 연구자는 특정 단백질을 주제로 연구를 수행할 수밖에 없었다.

그런데 게놈프로젝트의 결과로 방대하게 쏟아져나온 DNA 염기서열 정보를 통해 단백질을 과거보다 좀더 쉽게 파악할 수 있게 됐다. 그래서 최근에는 단백질 전체를 연구하는 학문분야가 각광을 받고 있다. 바로 프로테오믹스다. 프로테오믹스는 단백질 전체를 의미하는‘프로테옴’(proteome)과 학문을 뜻하는 접미사‘-ics’가 합성된 것이다.‘ 단백질체학’이라고도 부른다.
 

윤리적 문제에서 자유로워

프로테오믹스는 얼마 전까지 게놈프로젝트의 그늘 아래에 있어 큰 관심을 끌지 못했다. 그러다가 인간게놈프로젝트(HGP)의 완성이 현실로 다가오면서 점점 각광을 받기 시작했다. 이제는 인간프로테옴프로젝트(HPP, Human Proteome Project)의 시대가 됐다.

HPP는 HGP처럼 특정 목적을 지닌 세계적인 프로젝트이다. 그러나 HGP와 HPP 간에는 실제로 많은 점에서 차이가 난다. 우선 HGP는 주도국이 미국이고, HPP는 유럽 등을 포함한 다국적이다. 또한 HGP는시작과끝이분명하고일의포화점이명확하다. 이에비해HPP는 한계가 매우 넓고 깊으며 데이터의 양은 이론적으로 게놈의 1천배 이상(추정치)을 요구하기 때문에 연구대상의 포화점이나 완결시점을 예측할 수 없는 막대한 작업량을 지니고 있다. 그리고 HGP가 예상보다 빨리 성공한 것은 중합효소 연쇄반응(PCR)과 같은 DNA의 자동 복제기술과 자동염기서열분석기가 있었기 때문이지만 HPP는 현재 이에 상응하는 자동화복제기술이 아직 없다.

상업적 가치는 엄격하게 비교대상이 되지 않는다. 그 이유는 유전자 자체가 상용화되는 면에는 윤리적, 제도적 사회인식이 작용해 문제가 있는 반면, 단백질은 이 모든 것에서 거의 자유롭기 때문에 새로이 등장한 프로테오믹스 기술로 발굴되는 진단용 마커단백질은 속속 특허화되고 있다. 예를 들면 유방암 마커단백질과 이것의 발굴법, 자궁암의 마커 탐지법 등 수십여개에 이른다. 역설적으로 말하면 그만큼 질병이나 약물표적의 발굴과 개발 여지가 많기 때문에 한국의 연구진도 본격적으로 달려들어 연구를 시작하면 충분히 세계경쟁에 뛰어들 수 있다는 의미다.

그렇다면 HPP의 세계적인 연구동향은 어떨까. 방대한 일의 특성상 매우 다양한 관련그룹의 협력과 분담이 요구된다. 이를 위해 현재 크게 3개의 지역적인 연구그룹이 축을 형성하고 있다.
 

IBM이 프로테오믹스 연구에 뛰어든 까닭

첫번째 가장 큰 연구세력은 유럽이다. 덴마크 데니시 게놈연구센터의 훌리오 셀리스 박사가 진행 책임자를 맡고 있고, 전통적으로 프로테옴연구가 잘 구축돼 있는 스위스, 영국, 덴마크, 네덜란드, 스웨덴의 대학 연구진들이 주류를 이루고 있다.

두번째 연구그룹은 미국. 미시건대, 록펠러대, 시에틀의 시스템바이올로지사를 중심으로 연구가 진행중이다. 최근에 미국립보건원은 약 2천억원 규모의 프로테오믹스 선도사업(Structural Proteomics Initiatives)을 수행중이다.

세번째 연구그룹은 아시아∙오세아니아로 현재 일본, 호주, 한국이 주류에 속한다. 일본은 일찍이 연구 그룹을 형성해 HPP에 대비하고 있고, 호주는‘Biotech 2000’이라는 프로그램 하에 5개 부처가 중심이 돼 산하 연구소와 개별연구소별로 프로테옴연구를 진행중이다. 우리나라는 2001년 7월에 한국인간프로테옴기구를 구성해 공동협력체제를 가동하고 있다. 한편 필자의 주창으로 지난 10월 1일에는 이들 아시아∙오세아니아 지역을 한데 묶어 AOHUPO(Asian and Oceanian HUPO)를 결성했다.

그러나 뭐니뭐니해도 프로테오믹스에서 기업체를 빼놓고 얘기할 수 없다. 인간게놈프로젝트의 양대 산맥을 이룬 셀레라지노믹스사를 비롯해 굴지의 22개 바이오 회사들이 매우 활발하게 유용단백질의 발굴을 수행중이다. 연구비 규모는 셀레라지노믹스사가 투자한 1조원을 비롯해, 수조원대에 이르러 정확한 추정이 불가능할 정도로 막대하다. 연구진행의 속도도 매우 빨라 심지어 미리어드제네틱스사는 1천일 이내에 인간프로테옴의 단백질 간의 지도를 규명하겠다고 장담하고 있다. 그런데 이런 호언장담에 주식은 오히려 폭락했다고 한다.

이 외에도 미국의 IBM, 일본의 Hitachi와 NEC와 같은 전기전자 회사가 단백질의 구조연구에 막대한 투자를 하고 있다. 장차 BT와 IT의 결합을 위한 연구가 전망되기 때문이다.


보석 캐는 작업과 같은 고부가가치 사업

한편 HPP에 대한 세계적인 조직이 인간게놈프로젝트의 완수와 함께 형성됐다. 2001년 2월 8일 인간게놈프로젝트를 추진해온 미국의 셀레라지노믹스사, 일본의 도쿄대, 영국 런던 임페리얼 칼리지 의대등 10개국 주요 생명공학연구자들이 국제적인 인간프로테오믹스 연구협력을 위한 기구를 형성했다. 이름하여 인간프로테옴기구(HUPO, HUman Protein Organization). 이 기구는프로테오믹스의 확산을 위한 기술적∙교육적 활동을 벌이고 있다.

단백질을 찾는 일은 보석을 캐는 작업과 같다. 프로테오믹스가 찾아내고자 하는 단백질은 대부분의 신약표적인 단백질이다. 따라서 수천억원을 벌어들일 수 있는 약물표적이 될 수 있고, 각종 질병의 진단용 재료로 쓰여 고부가가치의 생물자원을 각종 미생물이나 식물체로부터 만들어낼 수 있다.

단백질을 찾아냄으로써, 각종 질병의 원인을 잘 알게 되고 약물로 치료할 때 실제로 그 약물의 효능이 있는지, 어디에 작용하는지와 어떤 독성이 나타나는지를 상세하게 분석할 수 있다. 고기능 식품이나 육질의 개선, 품종의 다양한 생성을 꾀할 수 있고 유전자연구와 상호보완적으로 유전자의 기능을 밝히는데 아주 중요한 수단을 제공하기도 한다. 이같은 프로테오믹스 기술을 활용하면, 농수산, 해양, 보건의료 등에서 필수적인 단백질을 대량으로 발굴해 인류건강과 복지에 큰 기여를 할 것으로 믿어진다.

프로테오믹스의 활용성은 실로 무궁무진하다. 왜냐하면 어느 생물체도 단백질이 없는 생물체가 없으며 세포내외, 체내외 모든 생물학적 기능이 단백질에 의해 수행되기 때문이다. 따라서, 각종 생명현상 조절의 최전선에 있는 분자가 단백질인 만큼, 질병, 스트레스, 약리작용, 기타 생물학적 작용의 주요 임무를 수행하고, 이들의 활성변화를 분석한다는 것은 사실 매우 흥미있는 일이 아닐 수 없다. 그래서 생명과학자는 단백질에 관심을 갖는 것이다.