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오늘날의 과학기술은 눈부신 발전을 거듭하여 달나라에까지도 사람을 쏘아 올릴 수 있게 되었다. 더구나 지구상의 반대편 나라에 있는 조그만 공격목표를 미사일로 날려 맞추는 일이 흔한 일이 되어 버린지 오래이다. 우리는 이렇게 멀고도 작은 목표마저 정확히 쏘아 맞출 수 있는 놀라운 시대에 살고 있는 것이다. 이제 눈을 돌려 조그마한 공간에 불과한 사람의 몸을 생각해보자.

엄지 발가락이 곪아서 항생제(antibiotics)를 먹어야 할 경우가 있다. 입에 털어 넣은 약은 위장과 소장에서 녹은 후 흡수되어 간문맥을 통해 간으로 들어간다. 간에서는 들어 온 약이 생체에 대해 이물(異物)이기 때문에 대사시켜 오줌등으로 배설시키려 들 것이다. 즉 먹은 약은 흡수된 후 우선 간과 한번 싸우게 되고 이때 간은 손상을 받거나 피로하게 된다.

간에서 대사하지 않고 무사히 통과한 약은 이제 동맥혈류를 타고 온 몸으로 퍼지게 된다. 염증이 있는 곳은 발가락인데 전혀 관계없는 신장, 폐, 눈, 코, 귀등 온몸에 약이 다 퍼진다. 따라서 정작 약이 필요한 발가락에 가는 양은 먹은 양의 1백분의 1도 안되는 경우도 생기게 된다.
극히 적은 양만 염증부위에 간다는 것도 문제지만 더욱 문제인 것은 발가락 염증 하나 치료하자고 온 몸 전체를 항생제로 씻어 내는(?) 바람에 생길 수 있는 부작용이다. 근본적으로 약은 독(毒)이라 하지 않던가? 독을 쓸데 없이 온몸에 퍼지게 하는 종래의 복용방법은 마땅히 개선돼야 하지 않겠는가하는 반성이 약학 연구자들 사이에 일어나게 되었다.

●―부작용없는 항암제의 개발을 위해

그래서 달나라에 인공위성 쏘아 올리듯, 먼 나라에 미사일 쏘아 적진을 부수듯, 입에 털어 넣은 약을 특정 부위(여기에서는 발가락)에만 집중시키는 방법을 연구하게 되었다. 또 이런 방법을 써서 병을 치료하고자 하는 시도를 '미사일 요법'이라고 부른다. 학술적으로는 '타기팅(targeting)'이라고 한다. 타깃이 과녁이니까 타기팅이란 '과녁을 (화살로) 쏘아 맞추기'란 의미가 된다. 그래서 타기팅을 '표적지향화(標的指向化)'라고도 한다. 미사일 앞 부분에 탄두가 실려있듯 미사일 제제는 약을 표적부위까지 데리고 가 줄 운반체(carrier)를 필요로 한다.

이러한 미사일 요법이 성공하기 위해서는 약(製劑) 내부에 4가지 기능을 장착 해야 한다. 즉 제제로부터 약물이 녹아 나오게 하는데(放出) 필요한 구동(驅動)장치, 표적부위만을 식별해 낼 수 있는 감응기(sensor), 센서를 통하여 인식한 정보를 되돌려(feed-back) 구동장치의 작동을 조절할 수 있는 시스팀, 시스팀화된 약물방출 프로그램 등의 기능을 갖추어야 한다.

예컨대 알약(錠劑) 1개 속에 이만한 기능을 다 집어 넣는다는 것은 간단한 일은 아니다. 그러나 이러한 미사일 요법이 가능해진다면 약물요법에 획기적인 변화가 오게 될 것이다.

현재 수많은 암환자들은 항암제 주사를 맞고 있다. 하지만 아이러니컬하게도 바로 항암제의 부작용(독성)때문에 고생을 하다가 이로 인해 사망하는 경우도 매우 많은 실정이다. 이는 항암제가 암세포 뿐만 아니라 정상세포까지도 죽이는 작용을 하고 있기 때문이다. 암세포만 선택적으로 죽이게 목적지향화를 함으로써 이같은 모순을 해결할 수 있다. 그래서 암이외의 부위에 독성이 미치지 않도록 할 수 있다면 시판되고 있는 항암제를 사용해서도 상당한 수의 암환자를 소생시킬 수 있을 것이다.

이러한 절박한 필요성에 의해 많은 약학자들이 목적지향화를 연구하고 있으나 수많은 난제들이 가로놓여 있다. 이 연구에는 병의 생리는 물론, 이런 제제를 만드는데 쓰이는 신소재(新素材) 등 첨단과학이 융합되어야 하기 때문에 성공은 좀처럼 손에 잡히지 않는 것이 사실이다.
 

●―미사일약의 설계

표적지향화를 가장 간단히 하는 방법은 아픈 부위(病巢)에 직접 약물을 투여하는 것이다. 이 방법은 실제로 임상에서 쓰이고 있다. 그러나 병소부위가 다른 부위와 명확히 구별되지 않는다든지 또는 몸속 깉은 곳이어서 직접 투여하기 어려운 경우가 있을 것이다.

또 일단 병소에 직접투여(보통은 주사)하였다고 할지라도 해당 병소에만 약물이 머무는 것이 아니라 혈류를 따라 곧 온몸에 퍼지게 된다. 이렇게 되면 애써서 직접 병소에 주사한 보람도 반감될 수 밖에 없다. 그래서 투여형태를 고쳐서 목적지향화를 시도하는 연구를 할 수 밖에 없게 되었다.

의약품중에는 그대로 투여하면 체내 환경에 의해 불활성화되거나 표적이외의 장기에 가는 양이 많아서 표적에 충분히 도달하지 못하는 경우가 대부분이다. 이렇게 되면 기대하는 약효는 잘 나타나지 않고 부작용만 나타나게 된다.

하지만 이 문제는 표적부위에 친화성을 갖는 특수 물질을 운반체로 사용하면 해결된다. 즉 운반체에 약물을 태워서 체내에 투여하면 약물은 운반체와 친화성이 있는 표적부위에 집중적으로 몰리게 된다. 그러나 목적지향화에 있어서 최종적으로 표적부위에 작용해야 할 것은 약물 자체이지 약물과 운반체의 복합체는 아니다. 따라서 목표부위에 도달한 뒤엔 약물은 신속히 운반체에서 떨어져 나와서(이를 방출이라 함) 제 약효를 발휘하도록 해야 한다.

미사일 제제의 설계에 있어서 가중 중요한 문제는 운반체의 선택이다. 현재 이 목적으로 많이 연구되고 있는 운반체로는 (표1)과 같은 것들이 있다.

[(표1)미사일 제제의 운반체로 많이 연구되고 있는 물질들]
 

●―몸밖에서 자석으로 조정하는 쇳가루약

약물과 운반체를 붙이는 방법은 크게 3군(群)으로 나눌 수 있다. 화학물질의 분자를 운반체로 쓰는 경우의 약물―운반체간의 결합은 일반적으로 합성화학적 방법을 쓴다. 물론 이 결합체는 표적부위에 가서는 원래의 약물로 되돌아 갈 수 있어야 한다. 미립자제제를 쓰는 경우에는 물리화학적 수법을 써서 조제하여 만든다. 생체물질을 운반체로 쓰는 경우에는 화학적 합성 수법과 물리화학적 수법 두가지를 다 쓰게 된다. 때로는 유전공학의 기술도 사용하게 된다.

현재까지 연구되고 있는 미사일 제제중 대표적인것 몇가지만을 소개해 보기로 한다.

항(抗)암제를 다중유제(多重乳劑·multi-ple emulsion)나 리포솜 속에 넣어 주사하면 특히 림프절(節) 암에 유효하다고 한다. 또 미립자성 운반체에 약물을 실어 투여, 미립자가 쌓이는 체내부위에서 약물이 방출되어 나오게 하는 제제도 있다. 이밖에도 미립자성 운반체의 표면을 단 클론항체(mo-noclonal antibody)나 렉틴(lectin)같은 물질로 코팅함으로써 병소의 항원(antigen)이나 특수부위를 찾아 가게 만든 제제도 나오고 있다. 특이하게는 쇳가루에 약물을 붙여 투여한 후 몸밖에서 자석으로 쇳가루를 특정부위에 집중시켜 약효를 높이는 제제 등도 연구되고 있다.

앞으로는 항암제이외에도 효소나 항(抗)염증약, 나아가서는 호르몬이나 면역조절물질도 이러한 미사일제제로 투여하는 날이 오게 될 것으로 기대된다.

●―하루에 한번 먹는 약 개발돼

여지껏은 감기약이건 무슨 약이선 대게 하루에 세변, 그것도 식후 30분 뒤에 먹는 약이 많았다. 왜 세번 먹게 되어 있는지 그 이유를 알아보자.

어떤 질환을 약으로 치료하고자 할 경우, 가장 이상적인 상황은 어떤 것일까? 이는 복용 직후 신속히 흡수돼 치료에 필요한 혈중농도를 치료완료시간까지 유지하고 있다가 병이 나은 다음에는 신속히 몸 밖으로 빠져나가는 상황일 것이다. 그러나 대개 약을 복용하면 이내 약의 혈중농도가 올라가기 시작해서 곧 정점에 도달한다. 이어 대사나 배설에 의해 혈중농도는 다시 낮아지기 마련이다. 따라서 약의 혈중농도가 치료농도 이하로 떨어질때가 되면 다시 약을 복용해야 한다.

이처럼 때를 맞추어 약을 복용함은 치료상 매우 중요한 일이다. 그러나 '때 맞추어 약 먹기'가 실상은 매우 어려운 문제이다. 예를 들어 5시간마다 복용하는 약이 있다고 하자. 아마도 이 약은 시간표를 짜 놓지 않는 한,수일 간에 걸쳐 제 시간에 맞춰 복용하기는 어려울 것이다. 정해진 시간에 정해진 양을 지켜 먹는 것을 순응도(compliance)라고 한다.

순응도는 치료효과에 차지하는 비중은 무척 크다. 예컨대 5시간마다 복용하라고 지시해서 복용시간을 못 지키게 하는것 보다는 차라리 하루에 3번 먹으라고 하는 것이 낫다. 비록 5시간마다 먹은 것보다 치료효과는 떨어지겠지만 깜박 잊고 시간을 못지키는 것보다는 하루에 3번이라도 확실히 시간지켜 먹는 것이 낫기 때문이다.

식사습관도 하루에 3번이므로 식사 때마다 "아 참! 약도 먹어야지!"하고 생각날 가능성이 높다. 그래서 하루에 3번 복용하라고 정해 놓은 약이 많은 것이다. 그러나 식사직후에는 음식물과 약이 상호작용을 일으킬지도 모르므로 식후 30분쯤 지나서 복용토록 하고 있다.
 

●―약의 혈중농도까지 조절하게 되다

이와 관련해서 우리의 식사시간을 한번 반성해 보자. 아침은 대개 7시에 먹는다. 점심은 12~13시, 저녁은 19~21시에 먹는 경우가 많다. 그렇다면 아침과 점심식사 사이는 5시간, 점심과 저녁식사 사이는 7시간, 저녁과 아침식사 사이는 12시간 정도가 벌어지게 된다. 하루에 3번 먹는다고 해서 같은 시간 간격으로 약을 복용하는 줄 알기 쉽지만 실상은 이처럼 시간간격이 다른 것이다.

이러한 문제점을 없애기 위해서 하루에 한번, 즉 아침에 일어나서 한번 먹으면 그날은 그것으로 끝인 약(제제)이 나오게 되었다. 이런 약들을 지속성(sustained re-lease)제제 또는 서방성(徐放性·slow re-lease)제제라고 부른다.

또 여기서 한발 더 나아가 단순한 지속성이 아니라 제제로부터의 약물의 방출속도를 일정속도로 조절함으로써 혈중농도 패턴을 재현성(再現性) 높게 예측할 수 있도록 만든 첨단제제도 있다. 이를 방출제어(放出制御·controlled release)형 제제라고 한다. 이러한 제제, 특히 방출제어형 제제의 개발에 의해 약의 순응도가 개선됨은 물론 혈중농도 양상까지도 조절 할 수 있게 되었다.

●―약에 대한 새로운 해석 나와

새로운 약운반체계(Drug Delivery Sy-stem·DDS)의 개발을 목표로 1968년에 알자(Alza)사를 세운 '자파로니(A. Zaffa-roni)'박사는 약에 대한 새 인식을 강조하며 이렇게 말하고 있다.

"약은 우리 몸안에 들어가면 정적(靜的)인 상태로 머무는 것이 아니라 시간에 따라 그 체내동태가 변화하게 된다. 이런 성질을 갖고 있는 약을 단순히 몇mg짜리 무슨 약이라고 정적으로 표현하는 것은 구시대적 사고방식이다. 이제는 마땅히 1시간에 몇mg의 약이 몇시간 동안 방출되는 제제인가라고 동적(動的)으로 표현해야 할 것이다."

이러한 새로운 개념의 방출제어형(con-trolled release) DDS의 예를 들어 보자. 다이어트용 식욕억제제로 아큐트림(Acu-trim TM)이란 알자사의 신약이 미국에서 발매되고 있다. 이 제제는 하루에 3번 먹게 되어 있던 종래의 제제와 달리 아침에 한번만 먹으면, 저녁에 잠잘 때까지 다시 먹고 싶은 생각이 없게 해 준다. 종래의 식욕억제제는 복용시간을 깜박 못 지키면 약효가 없어져 식욕이 살아나게 되어 있어 모처럼의 다이어트 결심이 실패로 끝나게 되는 경우가 많았다.

아큐트림(외관은 보통 정제처럼 생겼음)을 복용하면 소화관 중의 수분이 수용성막과 반투과성 막을 통해 제제 안으로 들어 오게 된다. 그 후 내부의 삼투압 발생물질로 인해 삼투압이 높아지게 되면 약물은 압력에 밀려 운반구멍(delivery ori-fice)을 통해 일정한 속도(0차 속도)로 제제 밖으로 방출되어 나오게 된다.

이 아큐트림을 복용하였을 때 약의 혈중농도는 16시간 이상 일정농도를 유지하고 있게 된다.

이런 삼투압 구동형 DDS를 오로스(O-ROS)라고 부른다. 현재 여러 제약회사에서 이 오로스에 식욕억제제 이외의 여러가지 약들을 담아 보는 시도를 하고 있는중이다. 1일1회 복용형의 DDS로는 오로스형 이외에도 여러가지 흥미로운 형태가 많이 연구되고 있다.

●―붙이는 협심증치료제의 등장

요즈음 우리나라에도 귀 뒤에 붙이는 멀미약이 시판되고 있듯이 최근 피부를 통해 약물을 흡수시키는 경피흡수 DDS가 주목을 받고 있다.
인간의 몸중에서 가장 표면적이 큰 곳이 피부이다. 그러나 피부는 인체를 외부로부터 보호하는 기능을 갖고 있기 때문에 피부를 통해서 약물을 순환혈액에까지 도달시킨다는 것은 최근까지 불가능한 일로 생각되었다. 그러나 1974년 알자사가 멀미약인 스코폴라민(scopolamine)의 경피 DDS를 개발한 이래 피부를 통한 약물투여는 수많은 연구자의 관심을 끌게 되었다.

드디어 1981년에는 알자사와 시바(Ciba), 키(Key), 설(Searle)사 등에서 붙이는 협심증치료제 즉 니트로글리세린(nitroglyce-rine) 제제를 개발하게 되었다. 이 제제를 하루에 한번씩만 팔뚝 또는 가슴에 붙여주면 24시간 동안 니트로글리세린의 혈중농도가 일정하게 유지, 발작에 의한 사망을 예방할 수 있다.

약을 먹지 않고 붙일 때의 가장 좋은 점은 위장장해나 간(肝)장해를 피할 수 있다는 점이다. 피부에 붙이는 약은 바로 순환혈액으로 흡수되기 때문이다. 또 하나의 장점이 있다. 먹으면 위산(胃酸)에 의해 분해되어 약효가 없어지는 약도 경피 DDS로 만들면 흡수되어 약효를 나타낼 수 있다는 점이다. 앞에서 거론한 니트로글리세린이 바로 그런 약이다.

이러한 장점 때문에 4~7일마다 한번씩 갈아 붙이면 되는 카타프레스(catapressTM)라는 고혈압약도 개발되어 곧 시판될 예정이다.

그러나 아무 약이나 경피 DDS로 만들수 있는 것은 아니다. 아주 소량만 흡수되어도 약효가 나타나는 약이 아니면 경피 DDS로 만들 수 없다. 많은 양을 투여해야 하는 약이라면 역시 먹는 방법밖에 없을 것이다.

●―새로운 제형(DDS), 어디까지 발달할것인가?

지금까지 목적지향적 DDS, 방출제어형 DDS, 경피 DDS의 예를 간단히 소개하였다. 그러나 이외에도 수많은 첨단DDS들이 연구·개발되고 있다. 아푸타성 구내염을 가진 환자의 입안에 붙이는 약이 있는가 하면, 직장(直腸)용 DDS도 있다. 자궁에 한번 집어 넣어면 몇달씩이나 피임이 되는 제제도 있고, 심지어는 코나 눈을 통해 약을 전신에 흡수시키려는 제제도 활발히 연구되고 있다.

새로운 DDS의 연구가 이처럼 각광을 받게 된 배경은 무엇일까? 우선 치료효과를 높일 수 있으며, 물질특허에서 풀려난 약을 잘 제제화함으로써 새로운 가치의 약으로 재생시킬 수 있다는 점을 들 수 있다. 또 유전공학의 발달로 새로운 개념의 의약품(예컨대 인터페론이나 인터루킨등)이 나오는데 발맞추기 위함이다. 유전공학적인 약들을 종래의 정제나 캅셀제 따위로 만들어 투여하면 효력이 없는 경우가 허다하기 때문에 새로운 DDS의 연구가 불가피하게 된 것이다.

끝으로 이상적인 약물요법의 미래상을 소개한다. 이는 세상에 태어나자마자 첨단 DDS를 붙이거나 복용시킨다는 것이다. 이 DDS는 평생을 머물러 있으면서 무슨병이건 생기기 시작하면 그 병을 알아차리는 감응기(sensor)의 도움으로 치료약을 곧바로 방출시킨다는 얘기다. 따라서 병은 초기에 진압될 것이고 병이 나으면 DDS로부터의 약물방출은 멈추게 될 것이다.

병이 없을 때는 약을 방출하지 않고 있다가 병이 생기려고 할 때에 방출, '초전에 박살'내는 DDS가 개발된다면 인간은 암과 같은 어려운 병으로부터도 손쉽게 벗어날 수 있다. 이같은 미래상이 단지 공상만은 아니라고 생각된다. 수많은 약학자(정확히는 약제학자)들의 최근의 연구성과를 보면, 이상적인 약물요법의 개발은 그다지 먼 미래의 일이 아닐 것으로 보인다.